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Grupo de Validación de métodos de limpieza



Ventajas y Desventajas de un estandar visualmente limpio

Nadiezhda
Distrito Federal, Mé...
Escrito por Nadiezhda Nogueron
el 02/06/2010

En el artículo "Statistically Justifiable Visible Residue Limits", M. Ovais, Pharmaceutical Technology (2010), el autor expone ventajas y desventajas de utilizar el criterio visualmente limpio en la Validación de Limpieza (VdL).

VENTAJAS:

* Método estandar utilizado en la detección de partículas contaminantes.
* Técnica no muy cara.
* Se obtienen resultados inmediatos
* Cualitativa, pero puede ser posible cuantificar limites
* No destructiva
* No existe limite, para inspeccionar el área
* Sensible
* Muestreo sobre la superficie del área
* Apropiado en superficies con alto grado de rugosidad.

DESVENTAJAS:

* Se requiere que el equipo se desarmable
* Subjetivo; la gaudeza visual cambia de persona en persona
* No es especifico
* Altamente variable; tiende a variar de acuerdo a las condiciones de visibilidad
* Requiere de grandes habilidades por parte del personal
* Limitación al inspeccionar por la forma del equipo, debido a los puntos ciegos
* No en tiempo real
* En las supericies irregulares tiende a dar resultados Falsos-Positivos.

De acuerdo a los puntos anteriormente mencionados:
¿Consideran suficientemente robusta la inspección visual, como críterio para validar un procceso de limpieza? ó ¿Consideran que es necesario el soporte documental del resultado analitico para validar el proceso de limpieza?

Jaime Castro
Quimico unam
Escrito por Jaime Castro
el 02/06/2010

La cuestión radica en que la robustez del método va a estar en funcion de los límites requeridos para el contaminante en estudio, "robusto" implica suficientemente sustentado y ampliamente entendible, por lo que si bien el método visual puede aplicar para ciertos contaminantes es importante que éste soporte una de las premisas fundamentales de la validación de limpieza: demostrar que el método de limpieza reduce hasta un límite aceptable la cantidad de residuo presente... Y esto requiere de una cuantificación.
Por otro lado, el soporte documental siempre es necesario (esta sería otra premisa de la validación), la pregunta mas bien creo debería girar en torno a la profundidad de este soporte documental: ¿Hasta dónde y cómo demostrar la aplicabilidad de esta herramienta para validar.

En todo caso, el criterio visual puede ser complementario al método analítico.

Alejandro Velez
Ingeniero bioquímico administrador en ...
Escrito por Alejandro Velez
el 03/06/2010

Considero que para poder validar un proceso de limpieza no basta solamente con la inspección visual de las superficies ya que este método solo permite determinar la ausencia de residuos contaminantes visibles, lo cual hace que este método sea subjetivo (ya que depende directamente del criterio de la persona que lo realiza); por lo anterior es necesario sustentar el método de inspección visual sobre una base científica para que pueda ser utilizado como una herramienta de validación.

Adrian Flores
Distrito Federal, Mé...
Escrito por Adrian Flores
el 03/06/2010

Que tal Buen día. Aun que la FDA establece como criterio de referencia que ninguna cantidad de residuo debe estar visible en el equipo después que se ejecuten los procedimientos de limpieza, en mi particular opinión la validación de limpieza constituye un elemento de suma importancia en la producción de medicamentos, siendo parte esencial de la garantía y calidad de manufactura del producto farmacéutico. La validación de limpieza debe estar sustentada en criterios científicos y cuantificables.

La clave para una validación de limpieza efectiva es determinar que tan limpio es suficientemente limpio, esto en la acción es determinado por el establecimiento del límite de residuo para un ingrediente activo específico, recomiendo que antes de comenzar un estudio factible de validación de limpieza hay que seleccionar un analíto y un límite aceptable de residuo para ese analíto y tomar la inspección visual solamente como uno de los prerrequisitos mínimos necesarios

Pablo Castillo
Quimico farmaceutico biologo universid...
Escrito por Pablo Castillo
el 03/06/2010

En validación la robustez se refiere a que tan bien responde un método analítico retandose con las diferentes variaciones que pudiera tener y tomando en cuenta esto determinar su rendimiento; debido a que no es una técnica analítica, no puede ser robusto y aunque no se trate de una método analitico es necesario tener un soporte documental que dé soporte a la validación. La validación de limpieza utilizando el criterio visualmente limpio, se basa en la premisa de que es posible visualizar hasta 0. 1 mg en un área de 25 cuadrados, de acuerdo con la normatividad es tan valido realizar una validación utilizando el criterio visualmente limpio como realizarlo con técnicas analíticas especificas e inespecificas, si bien hay una desventaja en lo que se refiere a agudeza visual, es parte de la validación la calificación del personal y en está se toma en cuenta los conocimientos y habilidades del operador de acuerdo a su puesto y actividades que realiza, para esto seria un requerimiento que se realicen examenes de la vista al personal involucrado en la actividad. Por otra parte una validación de limpieza es más objetiva tomando técnicas analíticas especificas para determinar los residuos, y tal vez se pueda tener un método analítico inespecifico validado para monitoreo del estado validado.

Jaime Castro
Quimico unam
Escrito por Jaime Castro
el 09/06/2010

Estimado Pablo, difiero en una parte de tu respuesta: "de acuerdo con la normatividad es tan valido realizar una validación utilizando el criterio visualmente limpio como realizarlo con técnicas analíticas especificas e inespecificas"

la normatividad mexicana menciona:

"14.8.3

Deben utilizarse métodos analíticos validados cuyo límite de detección y cuantificación sea lo suficientemente sensible para detectar y cuantificar el nivel aceptable establecido del residuo o contaminante."

Seguramente te referias a algunas guias, pero no la normatividad (a menos que te refieras a alguna distinta, para lo cual seria bueno especificarla).

En el caso, al menos de la normatividad mexicana (NOM059), esta no acepta tacitamente el uso del criterio visual, y la acotacion relativa al limite de cuantificacion necesario hace dudoso que este metodo pueda ser validable por lo cual no me parece que sea tan valido como un metodo analitico convencional.

Saludos

Pablo Castillo
Quimico farmaceutico biologo universid...
Escrito por Pablo Castillo
el 09/06/2010

Si bien la normatividad mexicana pide que se tenga un método analítico validado y que se tengan identificados los limites de detección y cuantificación, asi mismo define Validación de limpieza, como "la evidencia documentada de que un procedimiento de limpieza para las áreas y equipos usados en la fabricación de medicamentos reduce a un nivel preestablecido los residuos del agente de limpieza y producto procesado".

Se puede preestablecer un nivel de residuo determinando un limite de detección para el ojo humano.

Basados en que el termino validación que se refiere a que debe haber una evidencia documentada de que mediante un proceso específico se obtiene un resultado consistente de acuerdo a especificaciones establecidas; para utilizar el criterio de visualmente limpio, es necesario tener un soporte documental, es decir un estudio en el que se establezcan los limites a los cuales son visibles los residuos del producto. Si embargo es necesario tener un metodo analitico alterno para establecer limites de cuantificación y de esta manera cumplir totalmente con la norma.

Por otra parte, efectivamente algunas guías contemplan el criterio visualmente limpio, teniendo en cuenta estudios previos.

La FDA menciona "Deberian haber datos que apoyen una conclusión de que los residuos se han removido a un nivel aceptable"

La OMS contempla el criterio visualmente limpio e indica para este que no haber residuos visibles en un equipo despues de su limpieza, y que se deben realizar estudios para determinar la concentracion a la cual los ingredientes activos son visibles". Tambien indica que no es aplicable para potencias altas y farmacos de dosis bajas.




Jaime Castro
Quimico unam
Escrito por Jaime Castro
el 10/06/2010

Estimadisimo colega pablo

1. - efectivamente, el punto radica en la demostraccion de la consistencia (lo cual no es practico de demostrar mediante criterio visual por el alto indice de variabilidad del metodo)
2. - el planteamiento no era en funcion de si se podia establecer un nivel de residuo determinado a un limite de deteccion para el ojo humano (el ojo de quien? ), sino en funcion de si es validable o no.
3. - corroboras lo que dije,
- la fda no menciona el el criterio visual por si solo como una opcion para validar los metodos de limpieza
- la guia de la oms no es una normatividad , solo es eso, una guia
- por lo tanto no hay normatividad que soporte tal afirmacion.

saludos.

Pablo Castillo
Quimico farmaceutico biologo universid...
Escrito por Pablo Castillo
el 10/06/2010

Estimado Jaime

Es correcto lo que mencionas, pero tambien es cierto que la normatividad no te dice como debes realizar las cosas, es decir que solo te indica los parámetros que se deben cumplir, mientras se cubran los requisitos solicitados por la norma, cualquier método o técnica que demuestre que el proceso propociona un alto grado de confianza y no con esto quiere decir que sea perfecto, es valido.


Adrian Flores
Distrito Federal, Mé...
Escrito por Adrian Flores
el 10/06/2010

Buen día a todos.

Pablo, me agrada que establezcas tu opinión tomando en consideración que estos sitios de debate son creados con la finalidad de compartir conocimientos y experiencias, en mi particular punto de vista te falto considerar a mí parecer los siguientes puntos:

· Es necesario antes de establecer la técnica o sistema de determinación del residuo los indicadores del proceso de limpieza, recordando que están incluidos agentes de limpieza, solventes, lubricantes, biocarga, endotoxinas, agua residual de enjuague, estos son traslucidos

· El área total de los equipos que en ocasiones es considerable. Este es un factor proporcional en el incremento de la concentración del indicador de limpieza

· Los indicadores deben de estar en concentraciones mayores a 100 mcg/cm2 para que sea confiable el criterio visual.

· Propiedades toxicológicas del indicador de limpieza

Las nuevas tendencias en validación ·”Esbeltas” invitan a la reducción documental y al desarrollo de estrategias que reduzcan las metodologías aplicadas a la determinación de indicadores, para un mayor beneficio y ahorro de recursos

El debate establecido en que si el criterio visual puede o no ser validable cito parte de la definición de Validación de la NOM-059 SSA1-2006 la cual establece que debe ser “especifico” y “Consistente” lo que refutar la validación del criterio visual ya que no cumple con lo anterior

El propósito primordial de las Regulaciones normas y guias es siempre el enfoque de las buenas prácticas y la mejora continua, bajo estas premisas han sido establecidas y la ambigüedad radica en que es casi imposible establecer los paso A, B, C para regular un proceso determinado, y aun que dejan mucho a la interpretación y criterio no debe perderse el enfoque del Profesionista de la salud y su responsabilidad

Nadiezhda Nogueron
Distrito Federal, Mé...
Escrito por Nadiezhda Nogueron
el 10/06/2010

Buen dia

Me he dado cuenta que todos concordamos en que el criterio visual es el primer paso para poder hacer una Validación de Limpieza, asi mismo todos concordamos en que no es lo único y que debe de haber datos que apoyen una conclusión de que los residuos se han removido a un nivel aceptable (FDA), de tal forma que con esto robustecemos nuestra validación de limpieza, pero para establecer los limites de aceptacón tenemos las siguientes opciones:

* En base a la dosis terapética
* En base a la toxicidad
* En base a la sensibilidad analitica
* En base a la capacidad del proceso de limpieza

Aquí la pregunta es: ¿Cuál de estos seria la mejor opción para establecer los límites de aceptación?, ¿En base a que hago mi elección?

Alejandro Velez
Ingeniero bioquímico administrador en ...
Escrito por Alejandro Velez
el 10/06/2010

A mi punto de vista la mejor opción para establecer los límites de aceptación es en base a la dósis terapéutica y la toxicidad.
Es indispensable contar con un método analítico cuya sensibilidad detecte el límite de aceptación establecido en base a la dosis terapéutica y toxicidad. ; por lo que la sensibilidad del método analítico debe ajustarse a los límites establecidos.
La capacidad del proceso de limpieza se determina en base a los resultados obtenidos analíticamente, por lo que en caso que el procedimiento no cumpla con los límites establecidos será necesario realizar algún ajuste.

Pablo Castillo
Quimico farmaceutico biologo universid...
Escrito por Pablo Castillo
el 15/06/2010

Para establecer los limites de aceptación se utiliza la dosis terapeutica y la toxicidad, la sensibilidad analitica te la dará el equipo que hayas seleccionado para desarrollar tu método analítico, el cual deberá ser de acuerdo a las caracteristicas del producto a remover.

La capacidad del proceso de limpieza se utiliza cuando ya tienes un historico de datos de control y estos datos a la vez te pueden servir para establecer limites de alerta y limites de acción.

Armando Brambila
Ingenieria industrial universidad de g...
Escrito por Armando Brambila
el 30/07/2010

Hola mi nombre es Armando, realmente soy nuevo en el tema y tengo ante mi el reto de validar la limpieza de unas pesas fabricados con oro puro y que son implantables en el parpado afectado.

Durante su fabricacion se usa materiales de pulimento, aceite, y dos tipos de Detergentes todos ellos estan clasificados bajo un LD50 oral, la pregunta es :

la validacion de la limpieza la debo hacer solo sobre los detergentes?

Debo incluir en la validacion tambien los aceites y otros materiales utilizados durante el proceso de fabricacion?

Como justifico el uso de un LD50 oral en un producto que es implantable?

Existe alguna referencia que me ayuda a justificar esto?

Cual seria el factor empirico para este producto?


Agradeceria cualquier ayuda que me pudieran aconsejar al respecto.


Gracias


Armando

armando@meddev-corp. Com



Armando Brambila
Ingenieria industrial universidad de g...
Escrito por Armando Brambila
el 03/08/2010

en mi punto de vista, cuando se habla de validacion esta abarca metodos analitidos, ensayos clinicos, y cuando hablan de validacion visual creo que se estan referiendo a una simple inspeccion o verificacion del producto o sistema en question.

El codigo de regulaciones de la FDA, Canadian regulations, Directiva Europeas distinguen muy claramente la diferencia entre verificaion y validacion.

La necesidad de documentar y crear evidencias de que un sistema ha sido validado.

El Metodo a usar es responsabilidad de la firma o persona a cargo de la validacion.

la verificacion visual podria adoptarse como un criterio de aceptacion como un paso para la validacion pero nada mas y podria apoyarse en datos historicos, sin faltar lo mas importante que seria el metodo analitico.

por lo tanto, creo que no se puede decir que un sistema es validado visualmente por que esta provocaria demasiadas controversia, ni tampoco se puede hablar de robustez durante una inspeccion o verificacion visual.

Ramon Alberto Vazquez Oviedo
Estado de México, Mé...
Escrito por Ramon Alberto Vazquez Oviedo
el 19/08/2010

En lo personal, el utilizar el criterio de visualmente Limpio es valido como sea posible, sin embargo recordemos en una validación de limpieza siempre va de la mano una inspeccion visual, ya que va implicito dentro de la validación, es decir, cuando realizamos una validación lo primero que se verifica es que se encuentre limpio visualmente, ya que de no ser asi no se puede pasar a las siguinetes fases. Sin embargo, siempre es impotante documentar y de ser posible dar un resultado cuantitativo y no cualitativo.

Por otra parte cuando no es crítico llevar a cabo una validación de limpieza por X razón, en ocasiones las regulaciones exigen documentar la validación, y en estos casos es suficiente con documentar una inspección visual siempre y cuando fundamentado perfectamente el porque no es crítica y porque utilizar dicho criterio.

En cuanto a cual es la mejor opción para establecer los límites de aceptación en lo personal son por toxicidad y dosis terapeútica.

Emerson León Paucca
Farmacia y bioquimica san luis gonzaga...
Escrito por Emerson León Paucca
el 14/10/2010

Hola a todos.

Estoy realizando una validación de un proceso de limpieza de un laboratorio donde se produce Soluciones de gran Volumen Inyectables. Espero su punto de vista. Por que no tengo un limite de aceptación establecido debido al tipo de producto que se manufactura.

PRODUCTO: SUERO FISIOLÓGICO 9%o Soluciön Inyectable
TAMAÑO DE LOTE: 9 000 Litros
COMPOSICIÓN: CLORURO DE SODIO APIROGENO 81 kg.
AGUA PARA INYECCIÓN C.S.P. 9 000 Litros.

PRESENTACIONES:
Fcos de 1 000mL
Fcos de 500mL
Fcos de 250mL
Fcos de 100mL

TREN DE EQUIPO:
Tanque de 1 000 Litros (Aca se realiza la premezcla y se envia al tanque de 9 000 L.)
Tanque de 9 000 Litros ( se enrasa y se realiza la agitacion final y se envia a la envasadora)
Sopladora-Llenadora-Selladora (Sopla los Fcos de polietileno los llena de producto y los sella todo este proceso se da dentro de un sistema cerrado).

ÁREAS INVOLUCRADAS
Área de Fabricación (TQ 1 000 L -TQ 9 000 L y Sistema de trasvase)
Área de Envasado (Sopladora -Llenadora-Selladora)

TIPO DE PRODUCCIÓN: Por campaña

La limpieza se realiza automaticamente:

TANQUES: (Cuentan con sprall by rotatorio)
FASE 1: Ciclos de agua caliente (90ºC) por 5 minutos
FASE 2 Ciclos de agua caliente (90ºC) por 15 minutos.
FASE 3: Sanitizacion con vapor Limpio por 20 minutos.

ENVASADORA
FASE 1: Ciclos de agua caliente (90ºC) por 20 minutos.
FASE 2: Esterilización con vapor por 20 minutos.
FASE 3: Aire comprimido esteril por 15 minutos

MI PREGUNTA ES:

1. ¿Es valido establecer como limite de aceptación el criterio visualmente limpio teniendo en cuenta que es una área dedicado. Acompañado de pruebas de pH y conductividad del agua que se utilizo en el lavado?

2. ¿Que método cualitativo o cuantitativo / espefifico o no especifico me recomiendadn para este activo si mi limite de acepatción es el criterio 10ppm?

A la espera de sus comentarios.

Saludos.







Pablo Castillo
Quimico farmaceutico biologo universid...
Escrito por Pablo Castillo
el 18/10/2010

Saludos Emerson, en relación a tus preguntas.

1. ¿Es valido establecer como limite de aceptación el criterio visualmente limpio teniendo en cuenta que es una área dedicado. Acompañado de pruebas de pH y conductividad del agua que se utilizo en el lavado?

-El criterio de visualmente limpio es valido utilizarlo para equipos o áreas dedicadas, y es necesario realizar la validación de los métodos inespecificos como son pH y conductividad, los cuales son recomendados como parte del mantenimiento del estado validado y no propiamente para la validación, lo recomendable es realizar la validación utilizando métodos especificos.

2. ¿Que método cualitativo o cuantitativo / espefifico o no especifico me recomiendadn para este activo si mi limite de acepatción es el criterio 10ppm?

- El método analitico lo seleccionaras en función de las propiedades fisicoquímicas de tus productos, y teniendo esto en cuenta deberás verficar que los métodos seleccionados tengan un limite de detección y un limite de cuantificación por debajo de 10 ppm.

Emerson León Paucca
Farmacia y bioquimica san luis gonzaga...
Escrito por Emerson León Paucca
el 19/10/2010

Hola Pablo y se te agradece por tus recomendaciones ya te hare saber como me fue.

Saludos

Emerson León Paucca
Farmacia y bioquimica san luis gonzaga...
Escrito por Emerson León Paucca
el 19/10/2010

Hola Allan, un gusto de saber que eres de Ica.
Te comento que el producto que estoy validando es un producto con baja toxicidad (cloruro de sodio) con alta solubilidad en agua fria y caliente segun MDS.
Ya tengo mi tren de equipos y tambien ya realize el estudio de recobro de trazas.
Ahora me dispongo a realizar la prevalidación para evaluar tiempos y ciclos de enjuague y tambien estandarizar los POEs e instructivos.
Tambien te comento que he realizado un estudio preparando estandares (soluciones patrones de cloruro de sodio de diferentes concentraciones 1ppm, 10ppm, 50ppm, 100ppm) a las cuales se les tomo el pH y conductividad. De las cuales pude concluir que en el pH no hay mucha diferencia los resultados obtenidos oscilan entre 5-7. Resultado que esta dentro de las especificaciones del agua de ultimo enjugue (Agua purificada)
pero en cuanto a la conductividad si presento una diferencia entre los diferentes estandares, los resultados superan la especificaciones del agua utiizada en el ultimo enjuague(agua purificada) que es < 1,3uS/cm (Segun USP).
Y tambien estoy pensando realizar analisis de TOC (para comprobar si es un metodo especifico/no especificos).
Y el metodo que voy a utilizar es el metodo de deteccion de trazas en agua purificada segun la USP (Metodo de reaccion quimica) tambien es un metodo no especifico.

Saludos.
ya estare escribiendo mas sobre mi trabajo.