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Foro de Bioquímica



Duda bioquímica

LAURA
Barcelona, España
Escrito por Laura Llorente Rodriguez
el 20/05/2010

Hola, el año pasado me pusieron este ejercicio en un exámen y no supe que responder. Soy estudiante de medicina y la bioquímica me cuesta un horror. Ahora me vuevo a presentar al exámen y sigo sin entenderlo. Agradecería cualquier tipo de ayuda ya que me examino en 2 semanas. Es ejercicio es el siguiente:
El fármaco LY-294002 es un potente inhibidor irreversible de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). Por otro lado el sorafenilo es un potente inhibidor irreversible de la proteína kinasa Raf que se utiliza en el tratamiento quimioterapeútico de algunos tipos de cancer de pulmón. Explica como afectaria cada uno de éstos fármacos a las activaciones de la MAP quinasa y de la proteína quinasa B (PKB) induídas por la insulina. ¿Cómo afectaría a la activación de éstas vías un inhibidor de la actividad tirosina quinasa del receptor de la insulina? Razona la respuesta.

Cynthia Gabriela
Bioquímica facultad de bioquímica, quí...
Escrito por Cynthia Gabriela
el 21/05/2010

Hola Laura.
Cuando la insulina se une a su receptor, que se encuentran en la membrana celular, se produce una auto-fosforilación del receptor - proteína tetramérica alfa2 beta2 - , esto activa al sustrato del receptor de insulina (IRS I), que se fosforila y de este modo se inicia un complejamiento de proteínas que conducen a la activación de la RAF I (se fosforila), y fosforila a la MEK, y esta última hace lo mismo con la MAP kinasa, que al fosforilarse se dirige al nucleo celular en donde ocasiona inducción de genes que codifican proteínas responsables de los efectos de la insulina. Este mecanismo es lento, si el fármaco sorafenilo se suministra -como es un inhibidor irreversible- la proteína kinasa RAF I no activaría a la MEK, ni esta a la MAP kinasa, lo que nunca induciría el efecto de la insulina, en la que se produce la transcripción de genes para la codificación de las proteínas, lo que no habrá disminución de glucosa en sangre.
La otra vía de activación es cuando la IRS I fosforilada activa a la Fosfatidil Inositol 3-Kinasa (PIP3K) - que a su vez fosforila al Fosfatidil Inositol 4,5-Bifosfato (PIP2) pasando a Fosfatidil Inositol 3,4,5- Trifosfato (PIP3), este último se une a la Proteína Kinasa B (PKB), al unirse se activa la PKb, esta fosforila a la enzima Glucógeno Sintetasa Kinasa B, esta enzima es la encargada de activar la enzima Glucógeno Sintetasa A, esta última es la responsable de sintetizar glucógeno, lo que se traduce en una disminución de la glucosa en sangre por su utilización en la producción de glucógeno (aumento de la glucogenogénesis). También la PKB favorece la exposición de los transportadores GluT4, que captan la glucosa de la sangre de manera que la célula la incorpore, estos receptores de glucosa están en vesículas en el interior de la célula, y por desencadenarse estás reacciones hasta la PKB activada es la que le da la señal para que las vesículas se fusionen con la membrana plasmática y queden expuestos los receptores.

Teniendo en cuenta como es el mecanismo que desencadena la unión de la insulina a su receptor, y cuales son sus efectos, se puede inferir como un fármaco inhibidor afectará tales funciones.

Lo que sucedería por acción de los fármacos en el Hígado, no aumenta la glucogenogénesis, ni disminuye glucogenolisis ni la gluconeogénesis, ni aumenta la glucólisis; en el músculo esquelético no aumenta la glucogenogénesis, ni la gucólisis, ni la capatación de la glucosa (por exposisción de los receptores GluT 4), esto lleva que antes los estímulos de la glucosa a secretar insulina por parte de las células beta pancreáticas, no se ejerza su efecto, por lo tanto no disminuye la glucosa en sangre.


Saludos.
Cynthia Gabriela
Bioquímica facultad de bioquímica, quí...
Escrito por Cynthia Gabriela
el 21/05/2010

Un inhibidor de la actividad Tirosina Kinasa, bloquearía la autofosforilación de los residuos de tirosina de las cadenas beta del receptor de insulina, por lo tanto no se desencadena ninguna de las vías, ni la cascada que activa la expresión genética, ni la cascada rápida de exposición de los GluT 4, lo que no se produce el efecto de la insulina, y la ruta catabólica de la glucosa y anabólica del glucógeno no se ven aumentadas.


Saludos.